Willkommen bei Target-H – Gemeinsam gegen Hautkrebs

Das Konsortium von Target-H umfasst führende Forschungseinrichtungen und Universitätskliniken aus Mecklenburg-Vorpommern und Niedersachsen, darunter die Universitätskliniken Rostock (UMR) und Greifswald (UMG), die Hochschule Wismar, das Leibniz-Institut für Plasmaforschung und Technologie (INP Greifswald), das Fraunhofer-Institut für Graphische Datenverarbeitung (IGD Rostock) sowie das Hannoversche Zentrum für Optische Technologien (HOT). 

• Unter der Leitung von Prof. Emmert und Dr. Böckmann (Dermatologie, UMR) und in Zusammenarbeit mit Prof. Roth als assoziiertem Partner vom HOT Hannover wird eine multimodale, nicht-invasive Diagnostikplattform auf Basis von optischer Kohärenztomographie, Optoakustik, Ultraschall und Raman-Spektroskopie entwickelt und getestet. 

• Prof. Hinz (Pharmakologie, UMR) analysiert mit seinem Team die Wirkung von Kaltplasma und zielgerichteten Medikamenten auf Melanom- und Plattenepithelkarzinom-Zellen unter normoxischen und hypoxischen Bedingungen. 

• Am INP Greifswald arbeitet man unter Federführung von Prof. Bekeschus an der Entwicklung innovativer Kaltplasmaquellen und 3D-Hautkrebsmodellen, die für realitätsnahe Tests optimiert sind, um molekulare Wirkmechanismen aufzuklären.

• Von der Hochschule Wismar aus, geleitet von Prof. Hornberger, wird die hyperspektrale Bildgebung für die Diagnostik kleiner Hautareale weiterentwickelt. Die erfassten Daten werden KI-basiert ausgewertet, um tumorspezifische Signaturen zu identifizieren und den Therapieverlauf zu überwachen.

• Das KI-gestützte, klinische Entscheidungsunterstützungssystem (CDSS) stammt von den Spezialisten des Fraunhofer IGD (Rostock) unter der Leitung von Dr. Aehnelt. Es integriert die im Verbund gesammelten Daten, um Hautkrebsarten zu erkennen, deren Verlauf zu analysieren und Therapieentscheidungen zu unterstützen.

• An der Universitätsmedizin Greifswald fokussiert das Team um Frau Prof. Radke auf räumliche Transkriptomanalysen mit dem Ziel, therapieassoziierte molekulare Veränderungen und die Tumorheterogenität auf Einzelzellebene zu erfassen und neue Marker für das Plattenepithelkarzinom (PEK) und Melanom (MM) zu identifizieren.

• Frau Prof. Vollmar vom Rudolf-Zenker-Institut für Experimentelle Chirurgie (UMR) untersucht in Mausmodellen die Wirkung reaktiver Spezies aus Kaltplasma auf das Tumorwachstum, um durch bildgebende Verfahren und molekularbiologische Analysen dazu beizutragen, die therapeutischen Wirkmechanismen weiter aufzuklären.

• Die AG um PD Dr. Murua Escobar (Medizinische Genetik, UMR) analysiert mit Hochdurchsatzsequenzierungen die molekularen Signaturen von Hauttumorzellen nach der Plasmabehandlung. Das Ziel ist es, zelluläre Reaktionen auf DNA-, RNA- und Proteinebene zu verstehen. 

Hautkrebs zählt zu den häufigsten malignen Erkrankungen weltweit, wobei sowohl das kutane Melanom (MM) als auch die nicht-melanozytären Formen – das Basalzellkarzinom (BCC) und das Plattenepithelkarzinom (PEK) – eine stetig steigende Inzidenz aufweisen [1, 2]. Während das MM als die aggressivste Variante gilt und bereits frühzeitig zur Metastasierung neigt, dominieren BCC und PEK zahlenmäßig die tägliche Praxis der Dermatologie.

Zur Früherkennung von Hauttumoren wurde in Deutschland das Hautkrebsscreening ab dem 35. Lebensjahr etabliert, das von den gesetzlichen Krankenkassen getragen wird. Trotz dieses wichtigen Instruments zur Sekundärprävention ist die diagnostische Treffsicherheit im klinischen Alltag nach wie vor eine Herausforderung: Nur etwa 5–10 % der im Rahmen des Screenings entnommenen Gewebeproben erweisen sich histologisch als maligne [3]. Die diagnostische Sensitivität ist somit hoch – jedoch zulasten der Spezifität.

Insbesondere bei geringer klinischer Erfahrung kann dies bedeuten, dass zahlreiche gutartige Hautveränderungen exzidiert werden müssen, um eine einzelne maligne Läsion sicher zu erfassen – im Extremfall bis zu 58 Exzisionen je bestätigtem Karzinom [3]. Diese Praxis bringt nicht nur körperliche Belastungen wie Wundschmerz, Narbenbildung oder Komplikationen mit sich, sondern erzeugt auch psychischen Stress bei den Patientinnen und Patienten. Der bloße Verdacht auf Hautkrebs kann erhebliche Ängste auslösen („Burden of Cancer“), auch wenn sich dieser später als unbegründet herausstellt.

Vor diesem Hintergrund besteht ein erheblicher Bedarf an innovativen diagnostischen Verfahren, die es erlauben, schnell, zuverlässig und vor allem nicht-invasiv zwischen benignen und malignen Hautveränderungen zu differenzieren – und damit unnötige Biopsien zu vermeiden, die Patientenbelastung zu reduzieren und die Effizienz dermatologischer Versorgung nachhaltig zu steigern.

In den vergangenen Jahren rückten daher optische Verfahren verstärkt in den Fokus der Forschung. Die optische Kohärenztomographie (OCT) zeigt dabei vielversprechende Ergebnisse, allerdings – wegen der limitierten Eindringtiefe – nur für Tumore unter einer Dicke von 1,5 mm. Der bislang optisch „blinde“ Tiefenbereich kann nur durch optoakustische Bildgebung (OA) erschlossen werden, bei der die Umwandlung von Licht in Ultraschall genutzt wird, um eine tiefenauflösende Darstellung von Gewebestrukturen zu ermöglichen [4–10].

Weiterhin finden auch spektroskopische Verfahren wie die Ramanspektroskopie (RS) zunehmend Beachtung, die durch Analyse molekularer Schwingungsspektren eine chemische Charakterisierung von Gewebe – und somit die Detektion von Tumoren – ermöglichen [11]. Allerdings mangelt es bislang an In-vivo-Studien, die die gesetzlichen Grenzwerte für Strahlenexposition strikt einhalten – ein entscheidendes Kriterium für den klinischen Einsatz.

Da die genannten Einzelverfahren bislang nicht ausreichen, um sowohl Tumordignität als auch Tumordicke präzise und verlässlich zu bestimmen, bleibt eine valide, nicht-invasive Diagnostik des Hautkrebses eine ungelöste Herausforderung. 

Genau hier setzt das Verbundvorhaben Target-H an: Es verfolgt das Ziel, verschiedene hochinnovative bildgebende Technologien – darunter optoakustische Verfahren, Raman-Spektroskopie, optische Kohärenztomographie und hochauflösenden Ultraschall – in einer einzigen Messeinheit zu kombinieren, das physiologische und biochemische Gewebemerkmale visuell differenzierbar macht. 

Im Rahmen eines vorangegangenen DFG-Projekts war es den Teams um Prof. Emmert und Prof. Roth erstmals gelungen, eine verlässliche Tumordickenbestimmung beim MM in nur einem Messvorgang zu realisieren – bei gleichzeitiger Einhaltung der gesetzlich zulässigen Expositionsgrenzwerte für die Haut – wofür die Forscher mit dem renommierten Helmholtz-Preis 2024 ausgezeichnet wurden.

In Target-H wird dieses Diagnosesystem nun gezielt für die Anwendung beim MM und PEK weiterentwickelt und durch ein zweites System (Prof. Hornberger) zur nicht-invasiven Diagnostik auf Basis hyperspektraler Bildgebung ergänzt, einer Technik, die die Erfassung von Gewebsmerkmalen wie Sauerstoffsättigung, Durchblutung, Wasser- und Melaningehalt ermöglicht. Aus der Kombination der Messdaten erfolgt mittels KI-basierter Lernalgorithmen eine automatisierte, robuste und erklärbare Klassifikation der Läsionen, die durch ergänzende molekulare Charakterisierungen (insbesondere Transkriptomanalysen) in ihrer diagnostischen Aussagekraft weiter gestärkt werden (s. u.). Gleichzeitig erfolgt eine klinische Evaluierung anhand des Goldstandards, d. h. einer korrelativen Analyse anhand histopathologischer Befunde. 

Alle erhobenen Daten fließen gleichzeitig in ein klinisches Entscheidungsunterstützungssystem ein (s. u.), sodass eine umfassende digitale Plattform entsteht, die Bildgebung, molekulare Information und klinische Kontextdaten zusammenführt und behandelnden Dermatolog:innen eine evidenzbasierte Entscheidungshilfe anbieten wird.

Die im Projekt Target-H geplante Weiterentwicklung und Optimierung spezifischer Plasmaquellen für die Tumorbehandlung baut auf den Vorerfahrungen von ONKOTHER-H auf, ein ebenfalls von der Exzellenzinitiative MV aus ESF-Mitteln (EU) gefördertes Verbundprojekt (Fördersumme 2,7 Millionen, 2018–2022). Dabei sollen unter der Leitung von Prof. Bekeschus vom INP neue Systeme mit einer stärkeren antitumoralen Wirkung bei gleichzeitig kürzerer Behandlungszeit für die gezielte, oberflächliche Applikation auf Hauttumoren entworfen, getestet und klinisch evaluiert werden. 

Dies soll durch gezielte Anpassung der technischen Parameter – wie Gaszusammensetzung, Spannung, Frequenz oder Düsengeometrie – gelingen, die die Zusammensetzung der erzeugten Plasmakomponenten, insbesondere die Konzentration reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies (RONS), beeinflussen. Die geplante Entwicklung umfasst den Bau eines funktionsfähigen Labormusters und dessen physikochemische Charakterisierung auf Grundlage der DIN-Normen (SPEC 91315). Parallel erfolgt eine umfassende biologische Testung in verschiedenen Modellsystemen: von 2D-Zellkulturen (Prof. Hinz) über 3D-Organoide im bebrüteten Hühnerembryo (Prof. Bekeschus) bis zu Mausmodellen (Prof. Vollmar). Die molekularen Wirkmechanismen der Kaltplasmaanwendung werden u. a. mittels RNA-Sequenzierung (PD Dr. Murua Escobar) und unter hypoxischen Bedingungen (Prof. Hinz) untersucht, um relevante Signalwege und Resistenzen zu identifizieren. Die Auswirkungen der Behandlung auf gesundes Gewebe und Tumorgewebe werden zusätzlich durch bildgebende Verfahren evaluiert (Prof. Emmert, Prof. Hornberger). Durch die enge Verzahnung mit spektroskopischen Diagnostikverfahren entsteht ein integrierter Analyseansatz, der Therapieeffekte bildgebend sichtbar macht und zugleich neue Wege der Hautkrebstherapie eröffnet.

Alle Daten und Analysen der ersten sieben Verbundpartner laufen schließlich beim achten Partner, dem Fraunhofer-Institut, zusammen. Unter der Leitung von Dr. Aehnelt entsteht dort durch die Integration und Fusion multipler bildgebender und molekularbiologischer Datensätze mittels Methoden der künstlichen Intelligenz das dritte Anliegen von Target-H: Die Entwicklung eines fundierten, evidenzbasierten Unterstützungstools für Diagnostik und Therapieentscheidungen bei Hautkrebs. 

Dieses klinische Entscheidungsunterstützungssystem (CDSS) soll Ärztinnen und Ärzten helfen, auf Basis hochdimensionaler Informationen – etwa aus der hochauflösenden Dermatoskopie, Histopathologie, optischer Kohärenztomographie (OCT), Optoakustik (OA), Raman-Spektroskopie (RS), hochauflösendem Ultraschall (HUS), Hyperspektralbildgebung und räumlicher Transkriptomik – strukturierte, reproduzierbare Diagnosen zu stellen. Ziel ist es, Inter- und Intraobserver-Variabilität zu reduzieren, die Treffsicherheit bei der Bestimmung von Dignität und Tumordicke zu erhöhen sowie Therapieentscheidungen patientenindividuell und datengestützt vorzubereiten.

Ein besonderes Potenzial liegt dabei in der Möglichkeit, sogenannte Omics-Merkmale (z. B. Genexpressionsmuster oder molekulare Signaturen) indirekt aus Bilddaten zu prädizieren. Dies kann helfen, submikroskopische pathologische Veränderungen frühzeitig zu erfassen, noch bevor sie histologisch sichtbar werden – ein möglicher Meilenstein für die Frühdiagnostik in der Dermatologie. 

Langfristig soll das CDSS zu einer höheren diagnostischen Präzision, einer verbesserten Therapieplanung und einer personalisierten Nachsorge in der dermatologischen Onkologie beitragen. Überdies eröffnet die entwickelte Technologie neue Perspektiven für weitere medizinische Anwendungsgebiete und leistet einen nachhaltigen Beitrag zur klinischen Etablierung KI-basierter Verfahren im Sinne einer modernen, präzisionsmedizinisch ausgerichteten Patientenversorgung.